Limites de la détoxification : une efficacité parfois réduite

Le corps élimine très lentement les PCB (cela prend environ 10 ans pour se débarrasser de la moitié du dîner d’hier soir) ; le mercure a une demi-vie de 70 jours (donc une femme qui espère devenir enceinte peut nettoyer son corps en à peu près un an). – Christopher Gavigan

La sensibilité à un composé chimique peut dépendre de l’expression de ces enzymes [de détoxification. Ceci] peut expliquer en partie l’hétérogénéité de la sensibilité de la population aux contaminants environnementaux. – Rémy Slama

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Bonjour à tous !

Cet article fait partir d’une série portant sur la détoxification, cette capacité du corps à neutraliser et à éliminer des substances toxiques. La détoxification est associée à de forts enjeux sanitaires, car l’absence d’exposition significative à des polluants environnementaux semble inatteignable dans le monde moderne.

Le premier article de la série se trouve ici : Détoxification des enfants : une nécessité. Après avoir traité de la nécessité de se détoxifier, puis présenter les différentes étapes du processus, le présent article décrit certaines limites de la détoxification corporelle.

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Une détoxification non-spécifique, pouvant s’adapter partiellement

Du point de vue évolutionniste de l’approche ancestrale, la détoxification peut être comprise comme un mécanisme apparu pour se protéger contre les substances naturelles toxiques (« pesticides naturels », « biopesticides ») qui sont produites par les végétaux pour réduire leur risque de destruction par d’autres espèces [1-6]. Compte tenu de la grande variété des biopesticides produits dans le monde naturel, cette logique évolutionniste permet de comprendre pourquoi la détoxification présente une dimension non-spécifique ; elle peut donc s’appliquer sur un grand nombre de substances différente [7-14], dont certaines substances de synthèse [15]. En particulier, les « récepteurs », ces protéines qui détectent des polluants et activent des mécanismes de détoxification, incluent de larges poches de liaison, pouvant s’appliquer à un grand nombre de substances différentes.

Néanmoins, la détoxification corporelle présente certaines limites, ce qui peut aussi s’expliquer du point de vue évolutionniste : le corps humain a été façonné par des millions d’années d’évolution au sein d’environnements « naturels » sauvages, qui n’incluaient pas les nombreuses substances de synthèse (environ 100 000 sur le marché européen [16]) aujourd’hui présentes dans les environnements modernes [10, 69]. Il n’y a probablement pas eu suffisamment de temps et de pression de sélection pour que l’organisme se soit bien adapté à une telle nouveauté, à l’échelle de l’histoire du vivant.

Très concrètement, ces limites se traduisent par la présence continuelle d’un certain nombre de substances préoccupantes dans différentes parties du corps, y compris dans le corps des enfants et des femmes enceintes. D’après les données de biosurveillance disponibles, en règle générale, le nombre de substances préoccupantes mesurées dans les corps varie entre plusieurs dizaines et quelques centaines [11, 17-24]. Par ailleurs, l’altération des mécanismes de détoxification fait partie des effets toxiques de certains polluants [10, 25-29].

En première approche, le système de détoxification corporelle présente deux limites principales :

  • son efficacité est réduite pour certaines substances toxiques : concrètement, ces substances pourront donc produire des effets sanitaires avant d’être neutralisées et éliminées ;
  • les mécanismes de détoxification, en « métabolisant » (transformant) les polluants initiaux, peuvent produire eux-mêmes d’autres substances toxiques, parfois plus toxiques que les polluants initiaux.

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Une détoxification parfois trop peu efficace

Une détoxification trop peu spécifique

C’est le revers d’un de ses atouts. Si sa dimension non-spécifique lui permet d’agir sur un grand nombre de substances, la détoxification corporelle peut s’avérer d’une efficacité limitée pour certains polluants, justement parce que ses mécanismes sont trop peu spécifiques : trois récepteurs, une trentaine d’enzymes et une quarantaine de transporteurs [30-34] sont impliqués dans les trois principales phases de la détoxication, présentées dans les articles précédents. Comparés aux dizaines de milliers de substances auxquelles des expositions sont possibles, la spécificité de la détoxification peut effectivement être considérée comme faible [11, 15, 35-37] : le risque d’erreur est donc important [30, 32]. Par exemple :

  • les enzymes des phases 1 et 2 ont une très faible capacité à transformer les dioxines, une famille classique de polluants lipophiles : le taux d’élimination étant très faible [32], les dioxines ingérées vont persister plusieurs années dans un corps humain ; par exemple, leur demi-vie plasmatique, c’est-à-dire le délai au bout duquel la concentration dans le plasma aura diminué de moitié, est d’environ sept ans [18] ;
  • les enzymes des macrophages, ces grandes cellules capables de phagocyter des particules, sont bien adaptées aux bactéries mais moins à la composition chimique de certaines particules [18] ;
  • la reconnaissance sélective de certains récepteurs peut être trompée. Ainsi, certains croient détecter une hormone corporelle alors que la substance est en fait un polluant ayant une structure ressemblante, et malheureusement ouvrent la porte de la cellule ou de son noyau, dont les fonctionnements peuvent alors être perturbés. Il s’agit d’un des modes d’action d’une vaste famille de substances toxiques, regroupés sous le terme de perturbateurs endocriniens.

D’un autre côté, cette faible spécificité a aussi une autre conséquence intéressante : l’activation de réactions de détoxification par un composé peut stimuler les réactions de détoxification d’autres composés [12, 25, 38, 39]. Cet sorte d’ « effet collatéral » bénéfique constitue un des moyens d’actions de certains composés phytochimiques (polyphénols…), qui s’avèrent être des composés faiblement toxiques : leur présence active et entraine le système de détoxification, qui s’applique alors d’autant plus efficacement aux substances plus préoccupantes [25]. En d’autres termes, du point de vue de la détoxification, ces composés présentent un ratio « bénéfices / risques » très élevé. Dit encore autrement, ces composés ont un effet hormétique [40-42], ce qui invite, si une supplémentation est envisagée, à opter pour une utilisation séquentielle, par cycles plutôt qu’en continu [43], afin que le corps puisse avoir des temps de récupération entre chaque période de mise à l’épreuve adaptée.

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Une détoxification aux capacités parfois dépassées

Ici aussi, il est utile de se rappeler que le système de détoxification corporelle a été façonné par des millions d’années d’évolution, dans des environnements « naturels » sauvages. Dans le monde moderne occidental, le niveau d’exposition à des substances toxiques est bien plus élevé que celui trouvé dans des environnements sauvages, non-anthropisés. Pollution atmosphérique, additifs et résidus de fabrication présents dans les produits alimentaires (notamment les produits industriels très transformés), ingrédients des produits cosmétiques, médicaments, fumée de tabac, substances émises par les des produits de consommation courante (ex : meubles, matelas, produits ménagers, encens, bougies, peintures, désodorisants, jouets…)… : les expositions modernes pourraient dépasser les capacités de détoxification du corps, notamment au niveau du foie [24, 44, 45], conduisant à la présence prolongée de substances toxiques non traitées dans l’organisme. 

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Une détoxification variable et plus limitée chez les enfants

Les mécanismes de détoxification s’appuient notamment sur certaines enzymes spécifiques. L’efficacité de la détoxification dépend donc de la capacité enzymatique du corps, qui dépend elle-même de certains gènes présentant des polymorphismes [8-11, 18, 32, 34-37, 46-55]. Par conséquent, d’une manière générale, l’efficacité de la détoxification sera variable selon les substances et selon les individus.

En particulier, les capacités de détoxification des enfants sont limitées, notamment au cours des premiers mois de vie, car le corps est en cours de construction. Leur capacité à métaboliser et à excréter les polluants est bien plus limitée que celle des adultes [8, 56-62, 68, 70, 72]. Par exemple :

  • l’activité des enzymes de détoxification n’est pas encore au niveau de celle de l’adulte [14, 34, 36, 62, 71] ;
  • la glucurono-conjugaison est absente chez le fœtus et peu développée chez le nouveau-né [63] ;
  • la fonction rénale est immature durant les six premiers mois de vie, ce qui se traduit par un temps d’élimination plus élevé [63] ;
  • cette moindre capacité est parfois quantifiée, comme par exemple pour le chlorpyrifos (un pesticide organophosphoré utilisé en jardinerie), un corps adulte peut réduire le taux sanguin de moitié en 6 heures, mais il faut 36 heures à un bébé [68].

Pour un effet toxique dit « à seuil », il est fait l’hypothèse que de faibles doses d’une substance peuvent être tolérées grâce à la détoxification et grâce à l’action d’autres systèmes : homéostasie ; adaptation ; réparation cellulaires. En-dessous d’un seuil limite d’exposition, ces mécanismes peuvent atténuer et compenser les effets nocifs d’une substance, même pour une exposition chronique [57]. Par contre, certains effets toxiques, comme ceux des perturbateurs endocriniens, peuvent produire des effets sanitaires à des concentrations extrêmement faibles (de l’ordre de la partie par milliard) chez les jeunes enfants. L’efficacité des systèmes de détoxification corporelle pourrait donc être insuffisante pour se protéger de ce type de risque.

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Conséquences d’une détoxification trop peu efficace

Les potentiels manques d’efficacité de la détoxification présentent plusieurs aspects problématiques. Tout d’abord, une substance toxique peut produire des effets sanitaires pendant tout le temps où elle n’est pas encore neutralisée et éliminée. Mais également, la présence de polluants non-traités dans le corps peut solliciter d’autres récepteurs, ayant des fonctions autres que la détoxification [8, 9, 37]. Par exemple :

  • des fonctions endocriniennes, comme avec le récepteur de l’œstradiol ER ;
  • des fonctions du métabolisme de certains nutriments, comme avec le récepteur des lipides PPAR (de l’anglais peroxisome proliferator activated receptor).

Par conséquent, une détoxification peu efficace favorise la perturbation de certaines fonctions corporelles de base [7, 9, 15, 35, 37, 46, 64-67].

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Au delà d’une efficacité parfois limitée, la détoxification corporelle présente un autre aspect préoccupant : elle peut produire, par elle-même, des substances toxiques à partir des polluants sur lesquels elle agit (!). C’est ce que nous approfondirons dans le prochain article de la série.

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Références

1.            Koul O. Insect antifeedants. CRC Press, 2004.

2.            Mattson MP, Cheng A. Neurohormetic phytochemicals: low-dose toxins that induce adaptive neuronal stress responses. Trends in neurosciences 2006 ; 29 : 632-639.

3.            Wu T-Y, Oo Khor T, Hun Lee J, et al. Pharmacogenetics, Pharmacogenomics and Epigenetics of Nrf2-regulated Xenobioticmetabolizing Enzymes and Transporters by Dietary Phytochemical and Cancer Chemoprevention. Current drug metabolism 2013 ; 14 : 688-694.

4.            Joshi G, A Johnson J. The Nrf2-ARE pathway: a valuable therapeutic target for the treatment of neurodegenerative diseases. Recent patents on CNS drug discovery 2012 ; 7 : 218-229.

5.            Ong S-G, Hausenloy DJ. Hypoxia-inducible factor as a therapeutic target for cardioprotection. Pharmacology & therapeutics 2012 ; 136 : 69-81.

6.            Mattson MP. Challenging oneself intermittently to improve health. Dose-response : a publication of International Hormesis Society 2014 ; 12 : 600-618. 10.2203/dose-response.14-028.Mattson

7.            Séralini G-É. Nous pouvons nous dépolluer. Editions Josette Lyon, 2010.

8.            Lippmann M. Environmental Health Science – Recognition, Evaluation, and Control of Chemical Health Hazards – second edition. Oxford University Press, 2018.

9.            Barouki R, Garlatti M, Tomkiewicz C, et al. Nouvelles technologies en toxicologie de l’environnement Bases fondamentales et applications. Environnement, Risques & Santé 2006 ; 5 : 477-488.

10.         Genuis SJ. Elimination of persistent toxicants from the human body. Hum Exp Toxicol 2011 ; 30 : 3-18. 10.1177/0960327110368417

11.         Crinnion WJ, Pizzorno Jr. JE. Clinical Environmental Medicine: Identification and Natural Treatment of Diseases Caused by Common Pollutants. Elsevier, 2018.

12.         Baer-Dubowska W, Szaefer H. Modulation of carcinogen-metabolizing cytochromes P450 by phytochemicals in humans. Expert opinion on drug metabolism & toxicology 2013 ; 9 : 927-941.

13.         Dorne J, Walton K, Renwick A. Human variability in xenobiotic metabolism and pathway-related uncertainty factors for chemical risk assessment: a review. Food and chemical toxicology 2005 ; 43 : 203-216.

14.         Camel V. Eléments de synthèse des fiches “Dangers Chimiques” – cours de l’UC Risques sanitaires environnementaux et alimentaires pour l’Homme. 2014. http://www2.agroparistech.fr/podcast/Elements-de-synthese-des-fiches-Dangers-Chimiques-2067.html?debut_pagi=%402067. Consulté le 09/04/2019.

15.         Liska D, Lyon M, Jones DS. Detoxification and Biotransformational Imbalances. EXPLORE 2006 ; 2 : 122-140. https://doi.org/10.1016/j.explore.2005.12.009

16.         Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST). La pollution de la Méditerranée : état et perspectives à l’horizon 2030 – Rapport n°652.  2011.

17.         Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National Report on Human Exposure to Environmental Chemicals – données mises à jour en janvier 2019.  2019.

18.         Slama R. Le mal du dehors – L’influence de l’environnement sur la santé. Éditions Quæ, 2017.

19.         Santé publique France. Imprégnation de la population française par les phtalates. Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016.  2019.

20.         Santé publique France. Imprégnation de la population française par les composés perfluorés : Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016.  2019.

21.         Santé publique France. Imprégnation de la population française par les retardateurs de flamme bromés : Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016.  2019.

22.         Santé publique France. Imprégnation de la population française par les parabènes : Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016.  2019.

23.         Santé publique France. Imprégnation de la population française par les éthers de glycol : Programme national de biosurveillance, Esteban 2014-2016.  2019.

24.         Kresser C. Paleo Troubleshooters Guide – Conquer Your Biggest Roadblocks to Thriving on a Paleo Diet PALEOLOGIX.COM; 2013.

25.         Shade C. Diverses conférences diffusées sur Internet : Chemical & Heavy Metal Detoxification-How to Successfully Navigate Difficult Terrain (AutismOne) –  The Human Detoxification System (Silicon Valley Health Institute) – Detoxification Protocol to Cleanse Mercury and Other Toxins (Natural Medicine Journal) – Reversing Chronic Disease with Detoxification (Functional Forum) – The quantify body podcast episode 13 / Quantifying Your Mercury Burden and Detoxification. 2015-2018. https://www.youtube.com/watch?v=gITuONNWWK8. Consulté le 30/03/2018.

26.         Sears ME, Genuis SJ. Environmental determinants of chronic disease and medical approaches: recognition, avoidance, supportive therapy, and detoxification. J Environ Public Health 2012 ; 2012 : 356798. 10.1155/2012/356798

27.         Shalapour S, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer: an eternal fight between good and evil. J Clin Invest 2015 ; 125 : 3347-3355. 10.1172/jci80007

28.         Mantovani A, Allavena P, Sica A, et al. Cancer-related inflammation. Nature 2008 ; 454 : 436.

29.         Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell 2010 ; 140 : 883-899.

30.         Barouki R. Journées ABIES 2012 – Rôle de l’adaptation biologique dans la toxicité chimique chronique.  2012.

31.         Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm). Reproduction et environnement – Expertise collective.  2011.

32.         Marano F, Barouki R, Zmirou D. Toxique ? – Santé et environnement : de l’alerte à la décision. Buchet-Chastel, 2015.

33.         Guengerich FP. Cytochromes P450, drugs, and diseases. Molecular interventions 2003 ; 3 : 194.

34.         Nicholson JK, Holmes E, Wilson ID. Gut microorganisms, mammalian metabolism and personalized health care. Nat Rev Microbiol 2005 ; 3 : . 10.1038/nrmicro1152

35.         Leroux J-P. Encyclopædia Universalis en ligne – article “Détoxication”. https://www.universalis.fr/encyclopedie/detoxication/. Consulté le 26/03/2019.

36.         Beaune P, Loriot M-A. Bases moléculaires de la susceptibilité aux xénobiotiques : aspects métaboliques. médecine/sciences 2000 ; 16 : 1051-1056.

37.         Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, et al. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell 2012 ; 148 : . 10.1016/j.cell.2012.01.035

38.         Chin K-V, Pastan I, Gottesman MM. Function and regulation of the human multidrug resistance gene. In: Advances in cancer research. Elsevier; 1992:157-180 pp.

39.         Park B, Kitteringham N, Pirmohamed M, et al. Relevance of induction of human drug‐metabolizing enzymes: pharmacological and toxicological implications. British journal of clinical pharmacology 1996 ; 41 : 477-491.

40.         Calabrese EJ, Mattson MP, Calabrese V. Resveratrol commonly displays hormesis: occurrence and biomedical significance. Human & experimental toxicology 2010 ; 29 : 980-1015.

41.         Mattson MP. Hormesis defined. Ageing research reviews 2008 ; 7 : 1-7.

42.         Hofmekler O. The Warrior Diet. Blue Snake Books, 2007.

43.         Shade C. Glutathion System Optimization for Detoxification and Immune Balance. Autism Recovery Telesummit; 2018.

44.         Kresser C. RHR: The Afternoon Sugar Crash, Green Smoothies, and Liver Detoxification. 2012. https://chriskresser.com/the-afternoon-sugar-crash-green-smoothies-and-liver-detoxification/. Consulté le 12/03/2019.

45.         Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. Garland Science, 2008.

46.         Guéguen Y, Mouzat K, Ferrari L, et al. Les cytochromes P450: métabolisme des xénobiotiques, régulation et rôle en clinique. In: Annales de biologie clinique. 2006.

47.         Berthelot L, Warnet J. Les secrets de l’intestin, filtre de notre corps. Albin Michel, 2011.

48.         Desta Z, Zhao X, Shin J-G, et al. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clinical pharmacokinetics 2002 ; 41 : 913-958.

49.         Hodges RE, Minich DM. Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A Scientific Review with Clinical Application. Journal of nutrition and metabolism 2015 ; 2015 : 760689-760689. 10.1155/2015/760689

50.         Chen Q, Zhang T, Wang JF, et al. Advances in human cytochrome p450 and personalized medicine. Curr Drug Metab 2011 ; 12 : 436-444.

51.         Ginsberg G, Guyton K, Johns D, et al. Genetic polymorphism in metabolism and host defense enzymes: implications for human health risk assessment. Critical reviews in toxicology 2010 ; 40 : 575-619.

52.         Zienolddiny S, Campa D, Lind H, et al. A comprehensive analysis of phase I and phase II metabolism gene polymorphisms and risk of non-small cell lung cancer in smokers. Carcinogenesis 2008 ; 29 : 1164-1169.

53.         Daly AK. Pharmacogenetics of the cytochromes P450. Current topics in medicinal chemistry 2004 ; 4 : 1733-1744.

54.         Temellini A, Mogavero S, Giulianotti P, et al. Conjugation of benzoic acid with glycine in human liver and kidney: a study on the interindividual variability. Xenobiotica 1993 ; 23 : 1427-1433.

55.         Meyer UA, Zanger UM. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annual review of pharmacology and toxicology 1997 ; 37 : 269-296.

56.         Hassan A. Everyday Environmental Toxins – Children s Exposure Risks. Apple Academic Press, 2015.

57.         Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses). Valeurs toxicologiques de référence – Guide d’élaboration de l’Anses – Rapport d’expertise collective.  2017.

58.         Landrigan PJ, Etzel RA. Textbook of Children’s Environmental Health. Oxford University Press, 2014.

59.         NIEHS/EPA Children’s Environmental Health and Disease – Prevention Research Centers. Impact Report – Protecting Children’s Health Where They Live, Learn, and Play. U.S. Environmental Protection Agency (EPA); 2017. EPA/600/R-17/407.

60.         Gavigan C, Healthy Child Healthy World. Healthy Child Healthy World: Creating a Cleaner, Greener, Safer Home. Plume, 2008.

61.         Genuis SJ, Genuis RA. Preconception Care: A New Standard of Care within Maternal Health Services. BioMed research international 2016 ; 2016 : 6150976-6150976. 10.1155/2016/6150976

62.         Steingraber S. Raising Elijah: Protecting our children in an age of environmental crisis. Da Capo Press, 2011.

63.         Cicolella A. Toxique Planète. Le Seuil, 2013.

64.         Barouki R. Linking long-term toxicity of xeno-chemicals with short-term biological adaptation. Biochimie 2010 ; 92 : 1222-1226.

65.         El Helou M, Cohen PA, Diab-Assaf M, et al. Environmental pollutants-dependent molecular pathways and carcinogenesis. BioDiscovery 2019 ; 22 : e29242.

66.         National Research Council. Environmental neurotoxicology. National Academies Press, 1992.

67.         National Research Council. Biologic markers in immunotoxicology. National Academies Press, 1992.

68. Landrigan PJ, Landrigan MM. Children and Environmental Toxins: What Everyone Needs to Know. Oxford University Press 2018.

69. Toutut-Picard E, Josso S. Rapport fait au nom de la commission d’enquête sur l’évaluation des politiques publiques de santé environnementale – Tomes 1 et 2. Assemblée Nationale 2020. https://www2.assemblee-nationale.fr/15/autres-commissions/commissions-d-enquete/commission-d-enquete-sur-l-evaluation-des-politiques-publiques-de-sante-environnementale/(block)/RapEnquete/(instance_leg)/15/(init)/0-15, incluant l’audition de Laurence Huc (INRAE)

70. Miller MD, Marty MA, Arcus A, et al. Differences between children and adults: implications for risk assessment at California EPA. International journal of toxicology 2002 ; 21 : 403-418.

71. Dietert RR, Piepenbrink MS. Perinatal immunotoxicity: why adult exposure assessment fails to predict risk. Environmental health perspectives 2006 ; 114 : 477-483.

72. World Health Organization – Regional Office for Europe, European Environment Agency (EEA). Children’s health and environment: a review of evidence. 2002. Environmental issue report No 29. https://www.eea.europa.eu/publications/environmental_issue_report_2002_29

Photo par Andreas Komodromos, U.S. Department of Agriculture, Arâches La Frasse

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